“我们团队经系统性研究发现，结直肠癌的发生和发展不仅受遗传和表观遗传调控，而且与肿瘤微环境特别是肿瘤免疫微环境密切相关。”3月3日，江苏省有突出贡献中青年专家、江南大学附属医院肿瘤研究所黄朝晖教授在接受科技日报记者采访时说，他们与复旦大学附属肿瘤医院黄胜林课题组联合开展科研项目，揭示了结直肠癌细胞利用巨噬细胞逃避免疫监视的具体机制，相关研究成果日前已在国际著名期刊AdvancedScience上发表。

黄朝晖介绍，目前，结直肠癌仍然是严重危害全球公共健康的难题，其发病率和死亡率均位居癌症前三。近年来，虽有研究发现，结直肠癌的发生发展与肿瘤免疫逃逸密切相关，但相关具体机制尚未彻底阐明。

从临床来看，肿瘤细胞往往通过营造独特的肿瘤微环境来逃避免疫。在肿瘤微环境中，巨噬细胞是最丰富的免疫细胞之一，而且能随肿瘤微环境的变化而改变。其中，M2表型的巨噬细胞能抑制局部免疫，促进肿瘤免疫逃逸和进展。

在过去10年中，免疫治疗中的明星PD-1/PD-L1抑制剂因其在治疗血液肿瘤及部分恶性实体瘤(如黑色素瘤和非小细胞肺癌)方面的良好疗效而备受关注。

抗PD-1/PD-L1疗法也被批准用于治疗具有DNA错配修复缺陷(dMMR)/MSI-H分子特征的结直肠癌患者。然而，临床上仅有约15%的结直肠癌患者为dMMR/MSI-H型，大多数结直肠癌患者不能从抗PD-1/PD-L1治疗中获益。

因此，研究结直肠癌与免疫系统的相互作用，进而调节肿瘤微环境中的免疫细胞，有可能为结直肠癌的免疫治疗提供一种有效的策略。

记者了解到，黄朝晖教授课题组针对肠癌细胞利用巨噬细胞免疫逃逸的不明机制，从肠癌的临床病理特点出发，从肿瘤微环境的角度入手，通过丝丝入扣的实验，层层深入地系统揭示了肠癌细胞的免疫逃逸新机制。

该团队研究人员首先分析了肠癌临床样本，发现越靠近癌症组织中心，M2样巨噬细胞的密度越高，并进一步设计实验证明了巨噬细胞在浸润肠癌组织的过程中发生了表型转变，M2样巨噬细胞比例逐步升高，PD-L1表达水平上调。

用黄朝晖的话来说，“我们观察到PD-L1在结直肠癌肿瘤上皮细胞中表达非常低，但在肿瘤相关巨噬细胞中表达却很丰富。通过单细胞测序数据等探索了巨噬细胞的分化轨迹，最后结合临床样本验证，首次提出了结直肠癌组织中存在特定的PD-L1+CD206+巨噬细胞亚群。”

黄朝晖还介绍，PD-L1+CD206+巨噬细胞亚群，是在巨噬细胞浸润过程中由肿瘤细胞诱导的，与不良预后相关。机制研究表明，结直肠癌细胞可分泌小细胞外小囊泡(sEV)进入巨噬细胞，诱导其发生M2样极化和表达PD-L1，导致肿瘤微环境中PD-L1+CD206+巨噬细胞丰度增加和T细胞活性降低。

而sEV来源的miR-21-5p和miR-200a是介导结直肠癌对巨噬细胞的调节作用的关键信号分子。结直肠癌来源的sEVmiR-21-5p和miR-200a通过调节PTEN/AKT和SCOS1/STAT1通路，协同诱导巨噬细胞M2样极化和PD-L1表达，进而促进巨噬细胞介导的CD8+T淋巴细胞抑制，从而促进免疫逃逸和结直肠癌进展。

相关专家认为，这项研究揭示了结直肠癌细胞肿瘤微环境，通过分泌多种sEV微小RNA调控巨噬细胞帮助肿瘤细胞实现免疫逃逸;阻断肿瘤相关巨噬细胞中的PD-L1信号，为结直肠癌免疫治疗提供了新的策略，也可能是提高结直肠癌中抗PD-1/PD-L1治疗疗效的新方法。(科技日报记者 过国忠 通讯员 赵雪倩 张青)