21世纪经济报道记者朱萍 实习生皮光宇 北京报道“生物制剂+合适的生活方式、外用药物、锻炼、紫外线暴露的治疗方式对于治疗银屑病这种发病机制复杂、复发风险高的慢性病有较好的疗效。”近日，北京大学人民医院皮肤科主任医师张建中教授在接受21世纪经济报道记者采访时指出，近年来随着生物制剂等创新疗法出现，“生物制剂+”也逐渐成为医生推动治疗规范化的方式，为疾病的治疗及管理带来了阶段性突破。
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据介绍，银屑病是一种常见的易于复发的慢性炎症性皮肤病，需要药物持续治疗。以往的免疫抑制类药物治疗易引起患者肝脏和肺的纤维化。在国内，银屑病患者多达700万人，病程较长，易复发，患者一旦患病，很难治愈，银屑病被世界卫生组织列入“21世纪人类十大顽症”之一。
2004年，全球首个银屑病生物制剂上市，改变了银屑病的治疗模式。2019年IL-23抑制剂古塞奇尤单抗等多个白介素抑制剂陆续在中国获批，被认为是“生物制剂+”时代正式到来。张建中向21世纪经济报道记者指出，较之一代生物制剂存在的安全性问题，第二代白介素类生物制剂对于银屑病等皮肤症状的治疗效果远远好于第一代，目前通常都采取这一类的创新方案，其具有高效、安全、快速、便捷等特点。
加强疾病认知
据介绍，在免疫系统疾病中，“牛皮癣”是一项常见疾病。“牛皮癣”是银屑病的俗称，是一种由遗传及环境因素共同诱发的慢性、炎症性的免疫介导疾病。由于疾病治疗困难且复发风险高，患者常罹患终身。早在2014年，世界卫生组织便将银屑病列为重大慢性疾病。
银屑病患者组织代表史星翔指出：“由于银屑病反复发作，皮损可能一次比一次严重，因此许多银友长期被病耻感所困扰，特别容易引起抑郁焦虑、抗拒社交，对于工作、生活都造成了很多负面影响，很多银友的人生轨迹甚至都因此改变。”
《中国银屑病诊疗指南（2022版）》中明确提出了新时代银屑病治疗的新目标：实现症状和皮损的完全清除或几乎完全清除，即没有银屑病的皮肤症状和体征（PASI 100或PASI 90）。治疗目标还包括控制及稳定病情，减缓疾病发展进程，减轻皮损加重及瘙痒等；避免疾病复发及加重，减少药物近期与远期不良反应；改善患者生理、心理、社会功能，提高生活质量。
史星翔向21世纪经济报道记者指出，疾病科普非常重要，尤其对银屑病患者。很多患者迷信偏方耽误治疗，缺少对疾病的科学认知，作为患者组织，希望患者能够获得权威正确的认识。
对此，专家们也都提到了对患者教育的重要性。如张建中表示，医生有责任对大众进行教育，应该让患者认识到银屑病是一种慢性病，好了以后会复发，这其实也堪比“皮肤科的糖尿病、高血压”，患者需要接受长期治疗。“现在生物制剂的药效以月为单位，短的药效能维持两个月，长的可以达到五六个月，甚至七八个月，患者有长达九个月未复发的情况，效果较好。”
北京大学第三医院皮肤科副主任医师关欣也指出，银屑病在停药后易复发：“从医生的角度最希望患者能够对治疗有正确认识，除了治疗，更希望他们及社会能够正确平和地认识银屑病，减少歧视，缓解患者的治病焦虑。中国有句老话‘外不治癣，内不治喘’，目前的治疗方案已经可以帮助患者维持一个很好的健康状态。”
对于如何判断银屑病复发，张建中教授提到，银屑病的复发是显露在皮肤表面的，皮损出现即复发。由于生物制剂注射入体内的半衰期长，起效和往体外排均是一点点排，表现在患者身上就是长时间不复发，之后会一点点地复发，表面出现两个、三个逐渐复发。
患者对于生物制剂产生耐药也有可能导致皮损复发。张建中举例称，临床上经常看到一些患者刚开始使用生物制剂治疗疗效很好，但在之后的治疗中疗效变差了，这种现象叫做“疗效衰减”，是一种继发性治疗失败，会导致患者皮损反复。“当患者出现原发性失效、继发性失效，或者当前生物制剂出现不耐受的时候，应该进行药物转换，尤其建议优先考虑不同靶点之间的生物制剂转换。”
“生物制剂+”
作为患者，史星翔向21世纪经济报道记者表示，其试过很多种方法，也历经过治疗的痛苦及疾病带来的心理压力。
张建中也向21世纪经济报道记者提到一位新疆和田的银屑病患者治疗的曲折经历：因为当地缺医少药，该患者吃了4年免疫抑制剂类药物，已经出现了肺部纤维化。“这种药物价格便宜，但这类药物的副作用会引起肝脏和肺的纤维化，甚至女性也会出现卵巢纤维化，这一过程不可逆。如果是第二代生物制剂明显副作用很小。”
上述提到的治疗银屑病的生物制剂通常被分为两代，张建中介绍称，第一代是肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂，这类药物有时会影响心血管方面的问题，还可能引起结核，对于5年前的老生物制剂使用时要给患者做检查，以确定患者能否使用，且要对这类患者进行严密随访，每3个月、6个月做一次化验。
随着2019年TNF-α抑制剂、IL-12/23抑制剂，IL-17抑制剂等针对不同靶点的第二代生物制剂陆续在国内获批上市，银屑病迎来了革命性的生物治疗的时代。其中，古塞奇尤单抗注射液是全球首个被批准用于银屑病治疗的抗人白细胞介素-23（IL-23）的单克隆抗体，通过阻断IL-23与细胞表面IL-23受体结合，破坏IL-23介导的信号传导、激活和细胞因子的级联反应，抑制IL-23生物活性，对斑块状银屑病发挥疗效。
相较于传统药物，关欣认为，以IL-23抑制剂古塞奇尤单抗为代表的创新生物制剂具有精准度高、起效快、疗效高、安全性好、作用持久等特点，在全面深度清除皮损、延长无复发时间方面更具优势。从机制上看，IL-23是斑块状银屑病致病通路中的上游靶点，靶向阻断IL-23可以从上游阻断免疫反应、调节免疫失衡和消除免疫记忆，从已知致病源头对发病进行整体调控，实现更为深度的皮损缓解。
不过，张建中也援引数据指出，在中国使用生物制剂进行治疗的比例远远低于美国，在中国仅7.1%的患者使用生物制剂进行治疗，既往治疗方案统计分析结果显示，接受过局部治疗、系统药物（非生物制剂）及光疗、生物制剂治疗的比例分别是73.56%、48%、7.1%；一项2015年基于美国医保数据的研究显示：中重度银屑病患者中，使用光疗的占25.6%、使用口服系统治疗的占52.4%、使用生物制剂的占37.2%。分析认为，中国生物制剂使用率低的原因可能是受生物制剂普及情况、医保报销、医师经验等多方面因素影响。
据了解，由于部分患者不太了解生物制剂，对其安全性问题有顾虑。对此，张建中向21世纪经济报道记者指出这是一种误解，在银屑病的各类治疗方案中，最安全的是外用药，最不安全的是免疫抑制剂，这是5年前常用的治疗方案，这类细胞毒性的药物只杀细胞，首先杀淋巴细胞，副作用过大。
“公众对生物制剂的顾虑可能是来源于第一代，但现在完全不必担忧。”张建中向21世纪经济报道记者介绍称，2019年以后，第二代白介素类生物制剂对于银屑病等皮肤症状的治疗效果远远好于第一代，目前通常都采取这一类的创新方案。第二代白介素类生物制剂的特点较多，一是高效，能够做到PASI 90/100；二是非常安全；三是快速，一个星期左右就能解决问题，病人体验好；四是便捷，两个月或三个月打一针。
值得注意的是，国家也高度重视银屑病等慢性病患者的医疗负担问题，目前2019年所上市的白介素类生物制剂基本上已全部纳入医保，其中乌司奴单抗注射液（商品名：喜达诺）进入新版国家医保药品目录2022年1月1日开始执行；古塞奇尤单抗银屑病适应症也被纳入新版医保2023年3月1日开始执行。
这类创新药物能够纳入医保，使得患者经济负担已经大幅减轻。 如古塞奇尤单抗从原来的28000元／支降低至医保支付标准为4571元/支。
与此同时，张建中还特别强调，在生物制剂治疗的基础之上，还需要做到“生物制剂+”，配合合适的生活方式、外用药物、锻炼和紫外线暴露。
张建中介绍称，色素分布在细胞核DNA里，色素细胞核的外面，保护细胞核，由于人种色素分布不同，黑人的色素沉淀多，对细胞核的保护力较好，所以黑人很少发生晒伤??产生癌变的情况，白人反之。紫外线易把人体DNA打断，在修复、打断、再修复的过程中，产生一次错误便会导致癌变，这是紫外线与癌变的关系，但紫外线对于黄种人的银屑病治疗仍有益处。
“紫外线有一定的治疗作用，我们一般在夏天会让银屑病患者出去晒太阳，而像北京做不到经常晒紫外线，所以就做成紫外线灯，也能治疗银屑病。”张建中补充称，无论是过去吃药，还是紫外线灯，对银屑病的疗效只能达到50%左右，很难做到好转75%。后来目标逐渐提升到PASI 75、PASI 90，通过“生物制剂+”的诊疗方式给银屑病患者缓解病情、减少复发带来了突破性的进步。
