21世纪经济报道 记者魏笑 实习生宋家哲 深圳报道
非酒精性脂肪肝炎（NASH）患者数量庞大，但相关药物研发进展缓慢，一直被视为重大难题。
目前全球超过2亿人患NASH，患病率逐年升高。2030年，预计全球将有19亿成人患有非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），其中5亿将发展为NASH。
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巨大的市场空白也吸引了很多大型药企布局，虽然吉利德、诺华、诺和诺德等许多制药企业均积极研究，但FDA、EMA以及NMPA尚未批准任何一款NASH治疗药物上市。
值得注意的是，近日，Madrigal Pharmaceuticals宣布FDA授予resmetirom治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的突破性疗法认定，给该领域带来了希望。
2022年12月，Madrigal宣布THR-β激动剂Resmetirom治疗NASH的III期MAESTRO研究达到了双重主要终点。当日，其股价大涨268%，市值超过了40亿美元。
因均未有产品上市，我国企业或可在该领域弯道超车。例如，君圣泰的NASH在研项目（HTD1801），是该领域中国首个获得FDA授予快速通道资格认定的创新药；目前己在美国完成lla期临床试验，试验结果达到首要终点及多个关键次要终点。
NASH很多患者同时合并有2型糖尿病。数据显示，目前中国成人2型糖尿病患者超过1.2亿，合并NAFLD患者人数超过6000万。君圣泰的HTD1801除NASH适应症外，还拓展2型糖尿病(T2DM)适应症，致力于糖肝共治。目前该项目完成2期临床试验，2023年启动3期临床试验。
NASH药物研发一直是难题
非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）包括非酒精性肝脂肪变（NAFL）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。
其中，NASH作为非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的一种严重形式，其特征在于脂肪在肝脏中过度堆积，对肝细胞产生应激和损伤，引起炎症和纤维化，进而发展为肝硬化、肝功能衰竭、癌症甚至死亡。
目前，全球超过2亿人患有NASH，患病率在逐年升高。2030年，预计全球将有19亿的成人患有NAFLD，其中5亿将发展为NASH。
据弗若斯特沙利文此前发布的预测数据，到2025年全球NASH药物市场将突破百亿大关，达到107亿美元，并于2030年达到322亿美元，期间复合年增长率为41.8%和24.6%。
但在业界NASH一直是难题，目前尚无特异性治疗方法。据统计，II期以上NASH新药管线有三分之一失败。例如，2020年，Genfit公司的elafibranor在3期试验中失败；此前，Gilead公司的selonsertib和诺华/Conatus的emricasan也均未能在3期临床试验中取得成功。
虽然Gilead、诺华、诺和诺德等许多制药企业均积极研究，但迄今为止，FDA、EMA以及NMPA均还未批准任何一款针对NAFLD和NASH的药物上市。
2019年6月，诺华宣布FXR激动剂emricasan治疗NASH的2b期研究ENCORE-LF未能达到主要终点，没有改善患有NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化，鉴于临床失败将停止患者治疗。
2020年10月，辉瑞在三季报中宣布砍掉处于2期临床的治疗NASH的ACC1/2 双重抑制剂PF-05221304。临床2期试验结果显示，高剂量的PF-05221304可能会引起高脂血症进而增加心脏代谢疾病的风险，因此限制了该药物的长期使用。
NASH药物研发难点在哪？有专家表示，造成这一切的根本原因在于NASH的病因非常复杂，涉及多条通路，多个靶点，多种细胞交叉相互作用。其风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫因素等。
NASH治疗药物作用机制可分为四类，即改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化，对应NASH的病理状态。
其真正病因是体内代谢失衡，因此针对糖脂代谢开发的靶点及对应进入临床试验的药物最多，这种倾向从全球著名药企NASH在研管线布局中即可瞥见。
此外，FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点，必须采用肝组织穿刺病理学评价，影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点，进一步限制NASH/NAFLD的获批门槛。
谁能率先冲线？
尽管研发困难重重，但凭借巨大市场潜力，全球众多药企纷纷布局研发NASH药物。
总体来看，目前呈现出了两种不同的研发模式，一是新药研发，二是在已获批其他适应症的药物中，拓展NASH领域。例如Intercept用于治疗原发性胆汁性胆管炎的奥贝胆酸。
药渡数据显示，针对NASH开展的临床试验大多集中在临床I期和II期，分别有65例、155例，临床III期的开展数量相对较少，仅20例；靶点布局方面，FXR、GLP-1R、PPAR为临床试验申报数最多的药物靶点。
2023年将成为NASH产品开发新元年，主要布局企业包括Intercept、Madrigal和Akero。Intercept研发的FXR激动剂“奥贝胆酸”上市适应症为胆汁性肝硬化。2023年1月，Intercept宣布FDA已接受奥贝胆酸治疗NASH引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的NDA。
尽管“奥贝胆酸”是全球首款在III期临床中取得积极结果的NASH药物，但安全性存在着巨大的争议，接受奥贝胆酸治疗的患者出现了较为严重的瘙痒，让其上市之路充满了变数。
进入临床3期的药物还包括Madrigal的THRβ激动剂Resmetirom，2022年12月19日，Madrigal宣布从其罗氏引进的THR-β激动剂Resmetirom用于治疗NASH的III期MAESTRO-NASH研究达到了双重主要终点。
研究显示，Resmetirom不仅能够缓解NASH，还具有降低心血管风险的治疗潜力。同时，Resmetirom在安全性方面也较好，高低剂量组均显示出了良好的耐受性。最常见的不良反应是治疗初期出现的轻中度的腹泻和恶心。
公布结果的当日，Madrigal股价大涨了268%，市值超过了40亿美元。Madrigal计划于2023年上半年提交Resmetirom用于非肝硬化NASH伴肝纤维化治疗的新药上市申请。
此外，Akero Therapeutics开发的Efruxifermin是一款长效FGF21类似物，其半衰期可达到3~4天，可以实现每周1次或每2周1次皮下注射给药。
2022年9月13日，Akero公布了Efruxifermin治疗肝硬化前NASH（纤维化F2-F3）IIb期HARMONY研究的成功结果。数据显示，第24周时，每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个关键次要终点。
安全性方面，Efruxifermin最常见的不良反应是腹泻（高剂量组33%）和恶心（高剂量组33%）。基于上述的积极数据，Akero已与FDA就Efruxifermin的III期研究进行了细节讨论，预计将于2023年下半年开始招募患者。
糖肝共治或是未来趋势
除了国外企业，歌礼、拓臻生物、众生等国内生物药企也参与其中。例如，歌礼制药ASC41治疗NASH的研究也进入了临床II期阶段。此前披露的Ib期临床数据显示，在20名超重和肥胖受试者（此类人群具有NAFLD特征）中，效果较为显著。
拓臻生物开发的THR-β靶点管线TERN-501于今年3月在美国启动了单药以及与FXR激动剂TERN-101联合用药的2期临床。在NASH的在研新药上，拓臻生物还布局了FXR激动剂TERN-101、VAP-1抑制剂TERN-201等。因发病机制复杂，联合治疗有望带来突破。
此外，君圣泰的NASH在研项目（HTD1801），是该领域中国首个获得FDA授予快速通道资格认定的创新药；己在美国完成lla期临床试验，试验结果达到首要终点及多个关键次要终点。
该创新分子（HTD1801）由小檗碱及熊去氧胆酸形成。相较于两者的简单联用，创新分子（HTD1801）有非常独特的理化特性，表现出水溶性和亲脂性的双重改善。美国FDA书面回复也显示，基于理化特性、PK及PD的差异性，确认了HTD1801区别于盐酸小檗碱、熊去氧胆酸或两者的简单联用。
君圣泰以创新分子（HTD1801）为基础进行新药研发，除了NASH适应症外，同时还拓展2型糖尿病(T2DM)适应症。
值得注意的是，在临床中，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）同时合并有2型糖尿病的病人明显增多。数据显示，目前中国成人2型糖尿病患者超过1.2亿，合并NAFLD患者人数超过6000万，然而目前没有获批有效治疗药物。
“非酒精性脂肪性肝病和糖尿病是同根同源、互为危险因素的两类疾病，我们发现和提出‘糖肝共管’理念来自一些国际的权威文献，并且依据这一思维，在国内进行了大量的流行病学调查，我国当下急需将糖肝疾病共防共管。”中国门静脉高压联盟创始人、东南大学附属中大医院院长助理祁小龙建议。
