21世纪经济报道 记者魏笑 实习生宋家哲 深圳报道

非酒精性脂肪肝炎(NASH)患者数量庞大,但相关药物研发进展缓慢,一直被视为重大难题。

目前全球超过2亿人患NASH,患病率逐年升高。2030年,预计全球将有19亿成人患有非酒精性脂肪性肝病(NAFLD),其中5亿将发展为NASH。


(资料图片)

巨大的市场空白也吸引了很多大型药企布局,虽然吉利德、诺华、诺和诺德等许多制药企业均积极研究,但FDA、EMA以及NMPA尚未批准任何一款NASH治疗药物上市。

值得注意的是,近日,Madrigal Pharmaceuticals宣布FDA授予resmetirom治疗伴有肝纤维化的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)患者的突破性疗法认定,给该领域带来了希望。

2022年12月,Madrigal宣布THR-β激动剂Resmetirom治疗NASH的III期MAESTRO研究达到了双重主要终点。当日,其股价大涨268%,市值超过了40亿美元。

因均未有产品上市,我国企业或可在该领域弯道超车。例如,君圣泰的NASH在研项目(HTD1801),是该领域中国首个获得FDA授予快速通道资格认定的创新药;目前己在美国完成lla期临床试验,试验结果达到首要终点及多个关键次要终点。

NASH很多患者同时合并有2型糖尿病。数据显示,目前中国成人2型糖尿病患者超过1.2亿,合并NAFLD患者人数超过6000万。君圣泰的HTD1801除NASH适应症外,还拓展2型糖尿病(T2DM)适应症,致力于糖肝共治。目前该项目完成2期临床试验,2023年启动3期临床试验。

NASH药物研发一直是难题

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)包括非酒精性肝脂肪变(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)及NASH相关肝硬化和肝细胞癌。

其中,NASH作为非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的一种严重形式,其特征在于脂肪在肝脏中过度堆积,对肝细胞产生应激和损伤,引起炎症和纤维化,进而发展为肝硬化、肝功能衰竭、癌症甚至死亡。

目前,全球超过2亿人患有NASH,患病率在逐年升高。2030年,预计全球将有19亿的成人患有NAFLD,其中5亿将发展为NASH。

据弗若斯特沙利文此前发布的预测数据,到2025年全球NASH药物市场将突破百亿大关,达到107亿美元,并于2030年达到322亿美元,期间复合年增长率为41.8%和24.6%。

但在业界NASH一直是难题,目前尚无特异性治疗方法。据统计,II期以上NASH新药管线有三分之一失败。例如,2020年,Genfit公司的elafibranor在3期试验中失败;此前,Gilead公司的selonsertib和诺华/Conatus的emricasan也均未能在3期临床试验中取得成功。

虽然Gilead、诺华、诺和诺德等许多制药企业均积极研究,但迄今为止,FDA、EMA以及NMPA均还未批准任何一款针对NAFLD和NASH的药物上市。

2019年6月,诺华宣布FXR激动剂emricasan治疗NASH的2b期研究ENCORE-LF未能达到主要终点,没有改善患有NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化,鉴于临床失败将停止患者治疗。

2020年10月,辉瑞在三季报中宣布砍掉处于2期临床的治疗NASH的ACC1/2 双重抑制剂PF-05221304。临床2期试验结果显示,高剂量的PF-05221304可能会引起高脂血症进而增加心脏代谢疾病的风险,因此限制了该药物的长期使用。

NASH药物研发难点在哪?有专家表示,造成这一切的根本原因在于NASH的病因非常复杂,涉及多条通路,多个靶点,多种细胞交叉相互作用。其风险因素包括胰岛素抵抗、氧化应激、激素失调、慢性炎症、纤维化、免疫因素等。

NASH治疗药物作用机制可分为四类,即改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化,对应NASH的病理状态。

其真正病因是体内代谢失衡,因此针对糖脂代谢开发的靶点及对应进入临床试验的药物最多,这种倾向从全球著名药企NASH在研管线布局中即可瞥见。

此外,FDA严格规定了NASH药物III期临床试验的替代终点,必须采用肝组织穿刺病理学评价,影像学评价、血清学评价不能作为上市审批的主要终点,进一步限制NASH/NAFLD的获批门槛。

谁能率先冲线?

尽管研发困难重重,但凭借巨大市场潜力,全球众多药企纷纷布局研发NASH药物。

总体来看,目前呈现出了两种不同的研发模式,一是新药研发,二是在已获批其他适应症的药物中,拓展NASH领域。例如Intercept用于治疗原发性胆汁性胆管炎的奥贝胆酸。

药渡数据显示,针对NASH开展的临床试验大多集中在临床I期和II期,分别有65例、155例,临床III期的开展数量相对较少,仅20例;靶点布局方面,FXR、GLP-1R、PPAR为临床试验申报数最多的药物靶点。

2023年将成为NASH产品开发新元年,主要布局企业包括Intercept、Madrigal和Akero。Intercept研发的FXR激动剂“奥贝胆酸”上市适应症为胆汁性肝硬化。2023年1月,Intercept宣布FDA已接受奥贝胆酸治疗NASH引起的肝硬化前期伴有肝纤维化患者的NDA。

尽管“奥贝胆酸”是全球首款在III期临床中取得积极结果的NASH药物,但安全性存在着巨大的争议,接受奥贝胆酸治疗的患者出现了较为严重的瘙痒,让其上市之路充满了变数。

进入临床3期的药物还包括Madrigal的THRβ激动剂Resmetirom,2022年12月19日,Madrigal宣布从其罗氏引进的THR-β激动剂Resmetirom用于治疗NASH的III期MAESTRO-NASH研究达到了双重主要终点。

研究显示,Resmetirom不仅能够缓解NASH,还具有降低心血管风险的治疗潜力。同时,Resmetirom在安全性方面也较好,高低剂量组均显示出了良好的耐受性。最常见的不良反应是治疗初期出现的轻中度的腹泻和恶心。

公布结果的当日,Madrigal股价大涨了268%,市值超过了40亿美元。Madrigal计划于2023年上半年提交Resmetirom用于非肝硬化NASH伴肝纤维化治疗的新药上市申请。

此外,Akero Therapeutics开发的Efruxifermin是一款长效FGF21类似物,其半衰期可达到3~4天,可以实现每周1次或每2周1次皮下注射给药。

2022年9月13日,Akero公布了Efruxifermin治疗肝硬化前NASH(纤维化F2-F3)IIb期HARMONY研究的成功结果。数据显示,第24周时,每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg剂量组均达到了改善肝脏纤维化的主要终点以及多个关键次要终点。

安全性方面,Efruxifermin最常见的不良反应是腹泻(高剂量组33%)和恶心(高剂量组33%)。基于上述的积极数据,Akero已与FDA就Efruxifermin的III期研究进行了细节讨论,预计将于2023年下半年开始招募患者。

糖肝共治或是未来趋势

除了国外企业,歌礼、拓臻生物、众生等国内生物药企也参与其中。例如,歌礼制药ASC41治疗NASH的研究也进入了临床II期阶段。此前披露的Ib期临床数据显示,在20名超重和肥胖受试者(此类人群具有NAFLD特征)中,效果较为显著。

拓臻生物开发的THR-β靶点管线TERN-501于今年3月在美国启动了单药以及与FXR激动剂TERN-101联合用药的2期临床。在NASH的在研新药上,拓臻生物还布局了FXR激动剂TERN-101、VAP-1抑制剂TERN-201等。因发病机制复杂,联合治疗有望带来突破。

此外,君圣泰的NASH在研项目(HTD1801),是该领域中国首个获得FDA授予快速通道资格认定的创新药;己在美国完成lla期临床试验,试验结果达到首要终点及多个关键次要终点。

该创新分子(HTD1801)由小檗碱及熊去氧胆酸形成。相较于两者的简单联用,创新分子(HTD1801)有非常独特的理化特性,表现出水溶性和亲脂性的双重改善。美国FDA书面回复也显示,基于理化特性、PK及PD的差异性,确认了HTD1801区别于盐酸小檗碱、熊去氧胆酸或两者的简单联用。

君圣泰以创新分子(HTD1801)为基础进行新药研发,除了NASH适应症外,同时还拓展2型糖尿病(T2DM)适应症。

值得注意的是,在临床中,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)同时合并有2型糖尿病的病人明显增多。数据显示,目前中国成人2型糖尿病患者超过1.2亿,合并NAFLD患者人数超过6000万,然而目前没有获批有效治疗药物。

“非酒精性脂肪性肝病和糖尿病是同根同源、互为危险因素的两类疾病,我们发现和提出‘糖肝共管’理念来自一些国际的权威文献,并且依据这一思维,在国内进行了大量的流行病学调查,我国当下急需将糖肝疾病共防共管。”中国门静脉高压联盟创始人、东南大学附属中大医院院长助理祁小龙建议。

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