21世纪经济报道记者 朱萍 实习生 皮光宇 北京报道近日，制药巨头礼来宣布阿尔茨海默病（AD）新药Donanemab的三期临床研究获得阳性结果，能将患者临床衰退速度减缓35%，预计2023年6月底前向FDA递交上市申请。阿尔茨海默病协会首席科学官表示，这是迄今为止AD疗法最有力的三期临床数据。当日礼来公司股价大涨逾6%，市值突破4000亿美元。截至美东时间5月8日收盘，礼来市值4108亿美元。
相比渤健/卫材AD药物Aducanumab、lecanemab先后获美国FDA批准上市，礼来Solanezumab和Donanemab总是落后一步。伴随礼来产品成功突破三期临床试验，业内人士称，渤健/卫材与礼来这两队三家的阿尔茨海默症之战即将到来。然而三期临床试验结果发布次日，礼来迎来股价收跌。资本市场波动背后，或是对Donanemab药物在有效性、安全性、商业性等方面的考量。Donanemab的有效性数据略高于Lecanemab，但紧随其后的是近1/300的死亡率。不过，有业内人士向21世纪经济报道记者表示，Donanemab的安全性仍在可接受的范围内，可能不会被FDA要求标注“黑框警告”。
据WTO最新数据，伴随人口老龄化，到2050年痴呆症患者将达到1.39亿，其中约60%-80%是AD患者，中国约有1000万AD患者，数量居全球之首。虽然由于发病机制尚不明确，AD药物研发失败率高，无数药企折戟，但庞大的患者群体背后是巨大的未满足的市场需求，不断刺激药企加码布局。
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目前，国内AD药物走在比较前列的是甘露特钠胶囊（GV-971），但该药物却在2022年5月提前终止国际多中心3期临床研究。此外东阳光药、海正药业、通化金马、恒瑞医药、先声药业等也都有布局。如恒瑞医药3月下旬宣布，其自主研发的单克隆抗体SHR-1707用于治疗早期AD的Ib期临床试验完成了首例患者入组及给药。
礼来新进展
2023年5月3日，礼来公司宣布其治疗阿尔茨海默病的抗体药物Donanemab（靶向N3pG的修饰化β淀粉样蛋白斑块）在三期临床试验中达到了主要终点。近1200名早期AD患者经过18个月的治疗，相比安慰剂，服用Donanemab的患者认知衰退速度减缓了35%。当日该公司股价大涨逾6%，市值突破4000亿美元。然而次日，礼来股价收跌0.64%。
之所以引起剧烈市值波动，是因为Donanemab药物的三期临床数据要优于Lecanemab药物（衰退减缓27%）。2023年1月，渤健/卫材的Lecanemab获美国FDA加速审批，和先前研发的Aducanumab成为近20年由美国FDA批准的仅2款AD新药。Donanemab研发进展相对落后，此前曾凭2期临床研究数据申请FDA加速批准Donanemab，但因试验用药治疗患者不足100名要求而被拒。
公告宣布，礼来预计于2023年6月底前向FDA递交上市申请，以寻求加速批准。在有效性方面，据bioSeedin柏思荟，礼来Donanemab在综合数据面板上高于渤健/卫材Lecanemab 2%。美国阿拉巴马大学伯明翰分校遗传性博士周叶斌进一步指出，礼来用的并不是业内流行的CDR-SB指标，而是自己设计的指标iADRS，其数据有效性要到真正完成上市申请时才能完全验证。
在安全性方面，靶向β淀粉样蛋白的抗体药物常见副作用包括水肿、出血等。在礼来公布的数据中，严重副作用的发生率仅为1.6%，但具体来看，水肿和出血的发生率分别是24%、31%，超过渤健的13%、17%，且有3名死亡患者，而Lecanemab在报告期内未造成死亡。
但从整体上，Donanemab“显著减缓认知和功能衰退”这一临床结果为Aβ假说研发带来了新的曙光。
自1906年阿尔茨海默病被首次描述，人类与这一疾病的斗争已延续100多年，然而由于病因复杂，疾病机制尚未完全明确，目前仍无法治愈。据阿尔茨海默病协会官网介绍，AD是一种起病隐匿、呈缓慢渐进性加重的神经系统退行性疾病，临床表现为记忆障碍、失语、失认、视觉空间损害、执行功能障碍、人格和行为改变，多发于65岁以上老人，被视为引起老年人死亡的“第四大病因”。
世界卫生组织最新数据显示，全球有超过5500万痴呆症患者，其中AD的患者约占60%-80%。且患者数量正以每年新发近1000万例的速度不断增长，相当于每3秒就有1人患病。在中国，预计AD患者人数将从2020年的1000万增加到2050年的4000万以上。
不仅AD患病人数持续增加，《2022年世界阿尔茨海默病报告》还指出AD的经济负担与其严重程度密切相关：轻、中、重度AD患者每年的社会成本分别为16000、27000和36000美元。世界卫生组织估计2019年全球AD社会成本高达1.3万亿美元，约一半成本源自于无报酬非正式护理的经济价值。
庞大的患者群体背后是巨大的未满足的市场需求，不断刺激药企加码布局。30多年前，首款AD药物进入临床试验，在随后的十余年时间里，FDA批准了5款相关治疗AD的药物，包括胆碱酯酶抑制剂（他克林、多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏）和谷氨酸受体拮抗剂（美金刚），但这些药以症状缓解为主，对于AD疾病进展无能为力。直到2021年11月，美国FDA批准Aducanumab首个疾病修正类药物上市申请，药物研发才有进一步进展。
据行业媒体指出，目前药企研发主要基于AD两大病理假说——Aβ假说（β淀粉样蛋白过度生成并聚集成淀粉样斑块）和tau蛋白假说（Tau蛋白过度磷酸化后错误折叠形成神经纤维缠结），淀粉样斑块和神经纤维缠结相互协同导致脑细胞死亡引发AD。学术界大多认为Aβ假说是AD发病的起始步骤，随后导致tau沉积、神经元和突触的丢失和认知能力的下降。此前，该领域基础核心论文涉嫌造假，北京大学第一医院神经内科主任孙永安向21世纪经济报道记者指出，Aβ学说本身还是有基础的，现在受质疑更多的是Aβ*56。
Aβ假说的提出距今已有30多年，但临床试验屡屡碰壁。自2000年Aβ疫苗AN1792进入临床二期开始，二十余年间Aβ靶点药物研发几乎覆没，使假说蒙上一层阴影。据药融云数据库，lecanemab是渤健和卫材在Aduhelm之后推出的第二款靶向Aβ淀粉样蛋白的AD药物，为Aβ假说提供坚定支撑。
无疑，继Lecanemab上市，Donanemab3期的试验结果，为Aβ假说研发再度注入了强心剂。
前仆后继，谁与争锋？
阿尔茨海默病药物研发失败率高居不下，被称为“药物开发史上的最大黑洞”。
在此次礼来的临床进展之前，阿尔茨海默病研发领域经历过太多失败和终止，近年来处于活跃状态并由工业资助的药物临床试验（即全球药企正在进行的临床试验）的失败案例比比皆是。美国药物生产与研发协会数据显示，全球累计在阿尔茨海默病上的研发投入超过6000亿美元，失败的临床药物超过300种，失败率超过99%。相比人类尚未攻克的另一难题——癌症，AD药物的研发成功率仅是其1/47。
上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师王刚教授指出，阿尔茨海默病的发病机制尚不明确。目前作为研发热点的抗Aβ和抗tau蛋白药物，可能会基于错误的病理生理学机制，或因药物未参与到所要靶向AD患者的靶点等原因，导致AD药物研发失败率较高，企业频频受挫。在2018年至2019年间，武田、礼来、罗氏、卫材三期临床试验接连失败之后，阿尔茨海默病的三期临床试验数量大幅缩水，阿尔茨海默病相关药物的研发也被认为是投入巨大且失败率极高的领域。
自2003年以来全球有3个AD新药疗法获批上市。第一个是绿谷制药的甘露特钠胶囊（商品名“九期一”，代号GV-971），经22年的研发，于2019经国家药监局批准上市。该药用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。但自上市以来，九期一的疗效一直备受质疑。2022年5月13日，绿谷制药官方公告称，受新冠疫情和融资未能到位的多重影响，提前终止甘露特钠胶囊在国际多中心Ⅲ期临床研究。至于是因疗效不佳被迫停止试验还是由于资金困难也未可知。
第二个是2021年6月FDA加速审批上市的渤健单抗药物aducanumab，用于治疗阿尔茨海默病源性轻度认知障碍及轻度阿尔茨海默病。这是自2003年以来，FDA批准的首个阿尔茨海默病治疗新药，也是首个能阻止疾病进展的药物，但饱受安全性和有效性争议，随后上市申请被欧洲、日本拒绝，并掉出美国全面医疗保险覆盖的范围。
第三个则是卫材和渤健联合开发的在研药物lecanemab，2022年9月27日该药物在三期验证临床试验中达到主要终点和关键性次要终点。试验18个月后，与安慰剂相比，服用lecanemab的患者认知能力衰退减缓27%。
随后，礼来与卫材/渤健你追我赶，持续争锋。目前，国内仍有许多投入AD药物研发的A股上市公司。例如阳光诺和目前在研仿制药中包括一款针对阿尔茨海默病的药物，公司计划投资总金额1280万元，并已取得药品注册证书。阳光诺和表示，其研制的是化学仿制药4类药，在欧美销售情况可观，随着我国人口老龄化加剧以及年轻人对贴剂的认可度不断提高，该产品在我国的市场前景广阔。
此前，中科院上海药物所与江苏康缘药业股份有限公司达成合作协议，实现了氟诺哌齐研发的成果转让，据2017年刚达成合作时上海药物研究的预测，如果研发成功，将会极大地满足现在临床抗AD药物短缺的紧迫临床需求。目前，这一化学创新药氟诺哌齐片正处于二期临床研究。
2023年1月20日，人福医药发布公告称，盐酸美金刚缓释胶囊已被纳入国家医保目录，该药用于治疗中重度至重度阿尔茨海默型痴呆。据悉，人福医药的盐酸美金刚缓释胶囊于2020年4月向国家药品监督管理局提交了该药品的注册申请并获得受理，于2021年4月获得FDA批准。
根据阿尔茨海默病防治协会网发布的《2022年中国阿尔茨海默病知晓与需求现状调查》，1985年-2019年我国阿尔茨海默病患病率持续增长并且大幅上升，根据预测，随人口老龄化加快，2050年阿尔茨海默病患病率在4.57%-21.77%之间，患病人数在2765万-9194万之间。尽管阿尔茨海默病药物是公认的研发黑洞，但其潜在的市场规模对于药企来说仍然有十足的吸引力，多家企业投入AD药物研发的热情不减。
